Levosimendan as a treatment for acute renal failure associated with cardiogenic shock after hip fracture / Levosimendana como tratamento para insuficiência renal aguda associada a choque cardiogênico após fratura de quadril

Abstract Inotropic drugs are part of the treatment of heart failure; however, inotropic treatment has been largely debated due to the increased incidence of adverse effects and increased mortality. Recently levosimendan, an inotropic positive agent, has been proved to be effective in acute heart failure, reducing the mortality and improving cardiac and renal performance. We report the case of a 75-year-old woman with history of heart and renal failure and hip fracture. Levosimendan was used in preoperative preparation as an adjuvant therapy, to improve cardiac and renal function and to allow surgery.

Resumo Fármacos inotrópicos fazem parte do tratamento de insuficiência cardíaca; no entanto, o tratamento com inotrópicos tem sido amplamente debatido devido ao aumento da incidência de efeitos adversos e da mortalidade. Recentemente, levosimendana, um agente inotrópico positivo, provou ser eficaz na insuficiência cardíaca aguda, reduz a mortalidade e melhora o desempenho cardíaco e renal. Relatamos o caso de uma paciente de 75 anos, com história de insuficiência cardíaca e renal e fratura de quadril. Levosimendana foi usada na preparação do pré-operatório como terapia adjuvante para melhorar a função cardíaca e renal e permitir a cirurgia.

Efeitos do levosimendan sobre TNF-alfa, PNB e MMP-1 em pacientes com insuficiência cardíaca com anemia / Effects of levosimendan on TNF-alpha, BNP and MMP-1 in patients with heart failure with anemia

FUNDAMENTO: O levosimendan é conhecido pelo seu efeito bilateral de fortalecimento contração das miofibrilas sem aumentar a demanda de oxigênio no miocárdio. A anemia é uma deterioração que causa aumento da dosagem de fármacos em pacientes com insuficiência cardíaca. OBJETIVO: No presente estudo comparamos a eficácia do tratamento com levosimendan em pacientes com insuficiência cardíaca descompensada com ou sem anemia. MÉTODOS: Foram incluídos no estudo 23 pacientes anêmicos com insuficiência cardíaca classe 3 ou 4, segundo a New York Heart Association (NYHA) e fração de ejeção abaixo de 35%. Outros 23 pacientes com o mesmo diagnóstico cardíaco, mas sem anemia, serviu como grupo controle. Ao tratamento da insuficiência cardíaca tradicional desses pacientes foi acrescido um tratamento de 24 horas de levosimendan. Amostras foram tomadas para dosar os níveis séricos do fator de necrose tumoral alfa sérico (TNF-alfa), peptídeo natriurético cerebral aminoterminal (NT-proPNB) e metaloproteinase da matriz 1 (MMP-1), antes e após a administração. RESULTADOS: Não houve diferença significativa entre os níveis séricos de TNF-alfa e MMP-1, antes e depois do tratamento (p > 0,05). Embora o nível de NT-proBNP tenha diminuído em ambos os grupos após o tratamento, não foi estatisticamente significativo (p = 0,531 e p = 0,913 para os grupos de anemia e de controle, respectivamente). Uma restauração significativa da capacidade funcional foi observada em ambos os grupos avaliados, de acordo com a NYHA (p < 0,001 e p = 0,001 para os grupos de anemia e controle, respectivamente). CONCLUSÃO: O tratamento com levosimendan apresenta efeitos semelhantes em pacientes com insuficiência cardíaca, com anemia e sem anemia. No entanto, o efeito precoce desse tratamento sobre os níveis de TNF-alfa, NT-proPNB e MMP-1 não é evidente. Ele oferece uma melhora significativa na capacidade funcional, sem a influência da anemia.

BACKGROUND: Levosimendan is known with its two-sided effects of strengthening myofibril contraction without increasing myocardial oxygen demand. Anemia is a deteriorating situation that causes increase of drug dosing in patients with heart failure. OBJECTIVES: In this study, we compared the effectiveness of levosimendan treatment in decompensated heart failure patients with or without anemia. METHODS: Twenty-three anemic patients having class 3 or 4 heart failure according to New York Heart Association (NYHA) and an ejection fraction of below 35% were included to the study. Another 23 patients with the same cardiac diagnosis but without anemia served as control group. Twenty-four hours levosimendan treatment was added to the traditional heart failure treatment of these patients. Samples were taken to measure serum tumor necrotizing factor alpha (TNF-alpha), aminoterminal pro-brain natriuretic peptide (NT-proBNP) and matrix metalloproteinase-1 (MMP-1) levels before and after the administration. RESULTS: There was no significant difference between serum TNF-alpha and MMP-1 levels before and after the treatment (p>0.05). Although NT-proBNP level decreased in both groups after the treatment this was not statistically significant (p=0.531 and p=0.913 for anemia and control groups respectively). Significant restoration of functional capacity was seen in both groups assessed according to NYHA (p<0.001 and p=0.001 for anemia and control groups respectively). CONCLUSION: Levosimendan treatment shows similar effects in heart failure patients with anemia to that of patients without anemia. However, the early effect of this treatment on TNF-alpha, NT-proBNP and MMP-1 levels is not evident. It provides significant improvement in functional capacity without influence from anemia.

Efeito do levosimendan em pacientes com insuficiência cardíaca sistólica severa e agravamento da função renal / Effect of levosimendan in patients with severe systolic heart failure and worsening renal function

FUNDAMENTO: O levosimendan, um sensibilizador de cálcio, aumenta a sensibilidade do coração para o cálcio, aumentando assim a contratilidade miocárdica, sem aumento do cálcio intracelular. Recentemente foi demonstrado que o levosimendan era benéfico na melhoria da função renal. No entanto, fica por determinar que o efeito benéfico esteja relacionado em forma diferencial ao status renal durante o evento-índice. OBJETIVO: O objetivo do presente estudo foi determinar se o levosimendan pode melhorar o resultado renal em pacientes com insuficiência cardíaca aguda descompensada com e sem agravamento da função renal. MÉTODOS: Quarenta e cinco pacientes consecutivos que tiveram uma taxa de filtração glomerular reduzida e pelo menos dois dados consecutivos quanto à função renal, antes da administração de levosimendan, foram incluídos no estudo. Os pacientes foram classificados em dois grupos, com e sem agravamento da função renal com base no aumento da creatinina sérica > 0,3 mg/dL. RESULTADOS: Uma melhoria significativa foi observada na função renal em pacientes com agravamento da função renal (creatinina sérica de 1,4 ± 0,16 a 1,21 ± 0,23 mg/dL, p = 0,001 e taxa de filtração glomerular de 48,9 ± 15 a 59,3 ± 21,8 mL/min/m², p = 0,011), apesar de que não houve melhoria significativa em aqueles sem agravamento da função renal (creatinina sérica de 1,29 ± 0,33 a 1,37 ± 0,66 mg/dL, p = 0,240 e taxa de filtração glomerular de 53,7 ± 17,6 a 52,9 ± 21,4 mL/min/m², p = 0,850). CONCLUSÃO: O levosimendan parece proporcionar um efeito de realce renal em pacientes com severa insuficiência cardíaca sistólica descompensada aguda e agravamento da função renal. Considerar esse efeito diferencial poderia contribuir a obter resultados renais benéficos. (Arq Bras Cardiol. 2012; [online].ahead print, PP.0-0).

BACKGROUND: Levosimendan, a calcium sensitizer, increases the sensitivity of the heart to calcium, thus increasing myocardial contractility without a rise in intracellular calcium. It was recently shown that levosimendan is beneficial in improving renal function. However, it remains to be established that the beneficial effect is differentially related to renal status during index event. OBJECTIVE: The purpose of the current study was to determine whether levosimendan could improve renal outcome in acute decompensated heart failure patients with and without worsening renal function. METHODS: Forty-five consecutive patients who had a reduced glomerular filtration rate and had at least two consecutive data regarding renal function prior to administration of levosimendan were enrolled in the study. Patients were classified into two groups as those with and without worsening renal function based on an increase in serum creatinine >0.3 mg/dL. RESULTS: A significant improvement was noted in renal function in patients with worsening renal function (serum creatinine from 1.4±0.16 to 1.21±0.23 mg/dL, p=0.001 and glomerular filtration rate level from 48.9±15 to 59.3±21.8 mL/min/m², p=0.011), while there was no significant improvement in those without worsening renal function (serum creatinine from 1.29±0.33 to 1.37±0.66 mg/dL, p=0.240 and glomerular filtration rate level from 53.7±17.6 to 52.9±21.4 mL/min/m², p=0.850). CONCLUSION: Levosimendan appears to provide a renal-enhancing effect in patients with severe, acute decompensated systolic heart failure and worsening renal function. Consideration of this differential effect might help obtain beneficial renal outcomes. (Arq Bras Cardiol. 2012; [online].ahead print, PP.0-0).

Levosimendan na insuficiência cardíaca descompensada: revisão sistemática e metanálise / Levosimendan in acute decompensated heart failure: systematic review and meta-analysis

FUNDAMENTO: A insuficiência cardíaca descompensada (ICD) é uma condição bastante prevalente e com alta mortalidade. O levosimendan está entre as novas drogas que têm sido testadas para o seu manejo. OBJETIVO: Realizar uma revisão sistemática da literatura e uma metanálise da redução de morbimortalidade associada ao levosimendan no tratamento da ICD. MÉTODOS: Foi feita uma pesquisa bibliográfica no Medline buscando todos os ensaios clínicos randomizados (ECRs) que avaliassem o uso do levosimendan na ICD. Os desfechos de interesse foram: morte por todas as causas, tempo de internação hospitalar e reinternação hospitalar por ICD. Todos os ECRs com desfechos de interesse foram incluídos. Critérios de qualidade metodológica, como cegamento e sigilo da lista de alocação, foram avaliados em análise de sensibilidade. O cálculo principal foi feito com efeitos randômicos. RESULTADOS: Dos 179 artigos identificados, 48 eram ECRs, sendo 19 com desfechos clínicos de interesse. Na comparação com placebo (7 ensaios clínicos, 1.652 pacientes), o risco relativo (RR) para morte total foi de 0,87 (intervalo de confiança [IC] 95 por cento: 0,65 - 1,18). Na comparação com dobutamina (10 ensaios clínicos, 2.067 pacientes), o RR foi de 0,87 (IC 95 por cento: 0,75 - 1,02). Três estudos tinham dados sobre tempo de internação, onde o levosimendan mostrou diminuição de 2,27 e 2,30 dias em relação ao placebo e a dobutamina, respectivamente (p < 0,05 para ambos). Nenhum artigo apresentou isoladamente dados sobre reinternação. CONCLUSÃO: As evidências disponíveis até o momento não mostram benefício em termos de mortalidade associada ao levosimendan, que apresentou benefício de pequena magnitude apenas no tempo de internação.

BACKGROUND: Congestive heart failure (CHF) is a rather prevalent condition with a high mortality rate. Levosimendan is one among the new drugs that have been tested for its management. OBJECTIVE: To undertake a systematic review and meta-analysis of the morbidity and mortality reduction associated with levosimendan in the treatment of CHF. METHODS: A bibliographic search was conducted in the Medline database for all randomized controlled trials (RCTs) that assessed the use of levosimendan in CHF. The outcomes were death from all causes, length of hospital stay, and hospital readmission for CHF. All RCTs with outcomes of interest were included. Methodological quality criteria, such as blinding and confidentiality of the list of allocation, were evaluated in sensitivity analysis. The main calculation was done with random effects. RESULTS: Of the 179 articles identified, 48 were RCTs, 19 of them with outcomes of interest. In the comparison with placebo (7 trials, 1,652 patients), the relative risk (RR) for overall death was 0.87 (95 percent confidence interval [CI]: 0.65 to 1.18). In comparison with dobutamine (10 trials, 2,067 patients), the RR was 0.87 (95 percent CI: 0.75-1.02). Three studies had data on length of stay, in which levosimendan showed a decrease of 2.27 and 2.30 days compared to placebo and dobutamine, respectively (p < 0.05 for both). No article presented data on readmission alone. CONCLUSION: The evidence available so far has shown no benefit in terms of mortality in association with the use of levosimendan, which only showed a small benefit in the time of hospitalization.

Miocardiopatía por hipocalcemia / Hypocalcemic cardiomyopathy

Se presenta el caso de un varón de 56 años, portador de Miocardiopatía dilatada, considerada, en algún momento, como terminal. Se comprobó que presentaba de base una hipocalcemia crónica secundaria a hipoparatiroidismo. Se discute su notable respuesta a administración de calcio e infusión de levosimendan IV fármaco inotropo positivo que actúa sensibilizando al calcio.

Uso de levosimendana em diversos quadros de insuficiência cardíaca aguda: [revisão] / Levosimendan use in several scenarios of acute heart failure: [review]

Nos países em que é comercializada, a administração precoce de levosimendana deve ser considerada em pacientes que permanecem sintomáticos e com dispnéia em repouso apesar da terapia inicial, principalmente aqueles com história de insuficiência cardíaca crônica ou em tratamento prolongado com betabloqueadores. Pacientes hipotensos ou com isquemia ativa não são os melhores candidatos para receber infusão de levosimendana e precisam, primeiro, ter esses problemas tratados.

In countries where it is available, early levosimendan infusion can be considered for patients who remain symptomatic with dyspnea at rest despite initial therapy, particularly those with a history of chronic heart failure or chronically treated with beta-blockers. Hypotensive patients or patients with active ischemia are not the best candidates for levosimendan administration and should have these problems addressed first.

Formaldehyde levels in absorbent paper points through hplc

Formaldehyde tablets have been frequently used to keep absorbent paper points sterilized. However, the toxicity of this drug must be considered. The present study aims to determine rates of formaldehyde impregnation in absorbent paper points kept in environments containing formaldehyde tablets. Thus, an accurate analytical methodology requiring simple operations and providing the determination of low concentration levels (ppm) of the formaldehyde impregnated in absorbent paper points was used. The absorbent paper points which had been kept in environments containing formaldehyde tablets were placed in test tubes containing 2.4-dinitrophenylhydrazine and, following an ultrasound bath, were transferred to a microcolumn and washed withdistilled water. The retained hydrazones were diluted in acetonitrile and the amount of 10ml was injected in the High Performance Liquid Chromatographer. The results were subjected to descriptive statistics encompassing the estimation of mean values, the standard deviation, and the confidence interval (95%) for mean values. This study showed a significant rate of formaldehyde impregnation in absorbent paper points of any size, especially in those kept in environments containing formaldehyde tablets over a seven-day period.

Levosimendan: Nueva estrategia en el manejo de la falla cardíaca / Levosimendan: A new strategy in the treatment of heart failure

La insuficiencia cardíaca congestiva se ha considerado como un grave problema de salud. De manera tradicional, la insuficiencia cardíaca ha sido manejada con diferentes fármacos, como son los diuréticos, digital, inotrópicos del tipo de las catecolaminas y no catecolaminas; sin embargo, el manejo de los mismos, también tienen efectos secundarios en donde se incluyen la génesis de las arritmias e incluso la muerte. Un nuevo grupo de drogas recientemente ha impactado en el manejo de los pacientes con insuficiencia cardíaca aguda y crónica, estos son los sensibilizadores de calcio, que actúan incrementando la contractilidad miocárdica, sin aumentar la liberación del calcio citosólico. El levosimendan, es un sensibilizador de calcio que además de aumentar la contractilidad, posee efecto vasodilatador por activación de los canales de K(ATP), siendo ambos mecanismos los que ofrecen una opción terapéutica en la falla cardíaca. Varios estudios han comprobado la eficacia y seguridad de la droga en diferentes estadios y poblaciones, por lo que se considera en la actualidad que el uso del levosimendan es una alternativa real y segura de tratamiento en aquellos pacientes con falla ventricular aguda o crónica que necesiten soporte farmacológico endovenoso.

Congestive heart failure is a long standing health issue. Traditionally, heart failure has been treated with a wide array of drugs such as diuretics, digitalis, catecholamine and non catecholamine inotropics, although treatment with these drugs bears adverse effects, such as the generation of arrhythmia and even death. A new class of drugs has recently exerted a positive impact on the treatment of patients with heart failure; these are the calcium sensitizers that enhance myocardial contractility without increasing cytosolic calcium. Levosimendan is a calcium sensitizer that, besides increasing contractility, has a vasodilating effect due to the activation of K(ATP) channels, being both mechanisms responsible for an advantageous therapeutic option. Different studies have proven the efficiency and safety profile of the drug on various scenarios and populations; thereby considering levosimendan a real and safe alternative treatment for patients with acute or chronic ventricular failure that need intravenous pharmacological support.

Uso de levosimendan en enfermos con falla cardíaca aguda / Levosimendan in patients with acute cardiac failure

Objetivo: Valorar el uso de levosimendan en el contexto de la falla cardíaca aguda. Material y métodos: Se incluyeron 25 pacientes que ingresaron o desarrollaron insuficiencia cardíaca aguda, con respuesta parcial al manejo habitual definida como la presencia de bajo gasto cardíaco a pesar de tratamiento inotrópico. Se inició levosimendan administrando una dosis de carga y se continuó con una infusión durante 24 horas, monitorizándose a los pacientes con un catéter de flotación pulmonar y registrándose los parámetros hemodinámicos, así como las variables clínicas de frecuencia cardíaca (FC) y presión arterial media (PAM). Resultados: Observamos mejoría clínica en todos los pacientes. Hemodinámicamente se documentó disminución de la presión capilar pulmonar (PCP) de 18 cmH2O (11-30 cmH2O) a 14 cmH2O (8-15 cmH2O) (p = 0.3) para las 12 horas de haberse iniciado la infusión y al final de 13 cmH2O (8-12 cmH2O) (p = 0.2.) Igualmente se observó mejoría en cuanto al índice cardíaco (IC) 2.1 L/min/m² (1.8-3.5 L/min/m²), a 2.86 L/min/m² (2-4.3 L/min/m²) (p = 0.03) a las 12 h de la infusión y manteniéndose de 3.08 L/min/m² (2.4-3.9 L/min/m²) al término de la infusión (p = 0.02.). Sólo 6 pacientes mostraron como complicación taquicardia con FC mayor de 120 x min, que fue transitoria y que no requirió manejo adicional. En ningún caso requirió iniciar infusión de algún vasopresor. La mortalidad hasta el momento es de 8 pacientes. Conclusión: El uso de levosimendan en pacientes con falla cardíaca aguda mejora las variables hemodinámicas y clínicas con pocos efectos adversos en esta población de estudio.

Objective: To assess levosimendan efficacy in acute cardiac failure. Methods: We included 25 patients with acute cardiac failure and partial conventional therapy response defined as persistence of low cardiac output with inotropic support. We started levosimendan at loading dose and continuous infusion for 24 hours, recording hemodynamic data, as well as clinical variables. Results: All patients showed clinical and hemodynamic improvement. Pulmonary wedge capillary pressure (PWCP) decreased from 18 cmH2O (11 -30 cmH2O) to 14 cmH2O (8-15 cmH2O) at 12 hours (p = 0.3) and to 13 cmH2O (8-12 cmH2O) at the end of the infusion period (p = 0.2). Cardiac index increased from 2.1 L/min/m² (1.8-3.5 L/ min/m²) to 2.86 L/min/m² (2-4.3 L/min/m²) at 12 hours (p = 0.03) and to 3.08 L/min/m² at the end of the infusion period (p = 0.02). Tachycardia higherthan 120 bpm was present in six patients. No major hypotensive events were present. Mortality to the present is of eight patients. Conclusion: Levosimendan infusion improved hemodynamics and clinical variables in acute cardiac failure with few side effects in this small series of patients.

Análise de custos do tratamento de episódios de descompensacão aguda de insuficiência cardíaca: levosimendan versus dobutamina / Cost analysis of the treatment of acute decompensated heart failure: levosimendan versus dobutamine

OBJETIVO: Verificar se o tratamento com levosimendan seria mais dispendioso que o usual com dobutamina, uma vez que o preco dos medicamentos não representa a maior despesa no tratamento da descompensacão cardíaca. MÉTODOS: Comparou-se o custo do tratamento de 18 pacientes hospitalizados devido a descompensacão cardíaca, 9 tratados com dobutamina (grupo dobuta) e 9 com levosimendan (grupo levo). Os grupos foram semelhantes quanto à idade, sexo, classe funcional e funcão cardíaca. RESULTADOS: O custo do tratamento foi semelhante para os dois grupos. No grupo levo as despesas com medicamentos foram maiores, mas as relativas ao período de terapia intensiva e do material empregado foram menores. Levo - medicamentos: R$ 5.414,00; materiais: R$ 399,90; diárias hospitalares: R$ 5.061,20; servicos profissionais: R$ 3.241,80; final: R$ 14.117,00. Dobuta - medicamentos: R$ 2.320,10; materiais: R$ 1.665,70; diárias hospitalares: R$ 6.261,90; servicos profissionais: R$ 3.894,30; final: R$ 14.142,00. CONCLUSAO: Apesar do preco mais elevado da droga, o custo global do tratamento foi semelhante para os pacientes tratados com dobutamina ou levosimendan. O paciente tratado com levosimendan permaneceu menos tempo em terapia intensiva.

Antischistosomal activity of acridanone-hydrazones in Cebus monkeys experimentally infected with the SJ strain of Schistosoma mansoni

In this study, four compounds where utilized at the dose of 12.5mg/kg body weight, p.o., to treat Cebus monkeys experimentally infected with about 200 cercariae of Schistosoma mansoni (SJ strain), via transcutaneous route. The oograms performed with rectal snips, as well as stool examinations carried out periodically, showed no viable eggs of the parasite, from day 29 to 226 post-treatment. The perfusion undertaken after killing the animals showed absence of worms in the treated monkeys, whereas 83 worms were recovered from the control, thus corroborating the results obtained by means of oograms and coproscopy. These results confirm the efficacy of 9-acridanonehydrazones previously tested against the LE strain of S. mansoni. The low curative dose and apparent absence of toxicity render these drugs an important therapeutic reserve, taking into consideration the reports on the resistance of S. mansoni to the modern drugs oxamiziquine and praziquantel.